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各分子在內(nèi)毒素信號轉導途徑的作用

發(fā)布時間: 2023-03-08  點擊次數(shù): 766次

內(nèi)毒素分子從革蘭陰性菌的外膜上脫落后可以與血液中多種成分結合其中主要有LBPlipopolysaccharide-binding protein,脂多糖結合蛋白、殺菌滲透增強蛋白bactericidal/permeation increasing protein,BPI、可溶性CD14soluble CD14,sCD14),以及高密度脂蛋白HDL和極低密度脂蛋白very density lipoprotein,VLDL等血漿脂蛋白。

LPS(lipopolysaccharide,脂多糖)為兩性物質,自身易于形成LPS聚集體或微團micelle),LBP為急性期蛋白,在內(nèi)毒素血癥時表達顯著升高。血液LBP會迅速與LPS結合能促使LPS聚集體或微團解離為LPS單體,并形成LBP-LPS復合物該復合物可以將LPS轉遞給血液中的sCD14,或者轉遞給單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞膜上的膜結合型CD14membrane-bound CD14mCD14以及臟器實質細胞如肝細胞上的mCD14受體;也可以直接以LPS-LBP-sCD14復合物的形式轉遞給mCD14陰性細胞如內(nèi)皮細胞、上皮細胞等。

另外,sCD14本身也可將LPS傳遞給mCD14陽性細胞。低濃度內(nèi)毒素血癥時,在有LBP和CD14存在的情況下內(nèi)毒素可引發(fā)出顯著生物學效應,也就是說對LBP和CD14具有依賴性而在高濃度內(nèi)毒素血癥時,即使無LBP和CD14存在也可引出顯著的生物學效應,此時LBP通過其他受體,CD11/CD18類整聯(lián)蛋白in-tegrin、清道夫受體scavenger receptor、膜外突蛋白moesinL-選擇素L-seletin、CD55 decay accelerating factorDAF,衰變加速因子甚至直接同細胞膜上跨膜分子TLR4胞外結構域相結合,誘發(fā)信號轉導效應。

在內(nèi)毒素發(fā)揮生物學效應的過程中,LBP的主要作用是催化LPS聚集體解離為單體并促使LPS同CD14等結合LPS同TLR4等受體結合后,LBP隨即又從細胞表面復合物上解離出來,參與其轉運功能的再循環(huán),甚至可促使革蘭陰性菌細胞膜上的LPS發(fā)生脫落。

CD14分子以兩種形式存在mCD14和sCD14。不同表達形式的CD14分子分布在不同細胞上,mCD14主要分布在單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等;sCD14則分布在上皮細胞、內(nèi)皮細胞上。具有一定立體化學構象如錐體型或凹槽形,這里指在X線的橫切面中LPS的疏水區(qū)大于親水區(qū)LPS能夠更好地與TLR4的胞外結構域發(fā)生密切的物理接觸,只有形成穩(wěn)定的受體配體復合物后才能誘導TLR4發(fā)生受體同源性或異源性受體二聚化或受體多聚化,發(fā)生受體聚合效應最后導致其胞質結構域的空間構象改變,這樣方可募集其信號下游分子錨定到TLR4受體的胞質結構域上。也就是說TLR的胞質結構為其他分子提供錨定的部位。

另外,LPS要充分發(fā)揮生物學效應也需要MD-2的參與,MD-2的結構類似與CD14和TLR,具有亮氨酸富集域leucine-rich region,LRR結構,N端僅具有一個疏水性伸展區(qū)stretch),無法錨定到細胞膜上,屬于分泌到細胞外的蛋白質,憑借其LRR與TLR的同源結構LRR發(fā)生蛋白質相互作用而共同表達在細胞膜上。當細胞表面無TLR表達時,MD-2則分泌到組織液中,而在細胞膜無法檢測到MD-2分子的存在。由于該蛋白質的氨基酸序列與MD-1氨基酸序列具有顯著的同源性,故命名為MD-2。對MD-2的進行性突變,如通過基因敲除或反義核苷酸技術來阻止其表達則細胞對內(nèi)毒素的反應性會顯著下降,并導致內(nèi)毒素耐受的發(fā)生可見MD-2也參與LPS的生物學效應。MD-2和TLR均具有LRR的結構能夠通過LRR結構同具有類似結構的分子發(fā)生蛋白質-蛋白質相互作用,結果加速LPS與TLR4結合,穩(wěn)定TLR受體聚合后的空間構象,降低LPS與TLR4結合時所需要的能量LPS提供更多的結合位點等。

最近證實,NF-kB活化之前,CD14已同TLR4發(fā)生緊密靠近說明CD14可以作為LPS的中繼站加速LPS同TLR4的接觸,也可能為它們的結合提供能量。由于CD14在每個巨噬細胞上的表達近106,TLR4估計為103,所以有CD14的參與更有利于LPS同TLR4發(fā)生效應,也就是說CD14具有濃集LPS的作用。

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